
مقدمه:
در طي قرن گذشته تا بحال سه بار آنفلوانزا در جهان پاندمي شده است و تقريباً در هر سه پاندمي ايجاد شده منشأ آن يك آنفلوانزاي پرندگان بوده است. در پاندمي هاي سال 1957 آسيا و 1968 هنگكنگ ويروس هايي كه تا آن زمان فقط باعت آنفلوانزاي پرندگان مي شد با ايجاد تغييراتي تبديل به يك ويروس جديد شدند كه خيلي سريع در دنيا گسترش يافته و باعت مرگ ميليون ها انسان شد ولي در پاندمي سال 1918 اسپانيا منشأ ويروس جديد ايجاد كننده پاندمي دقيقاً معلوم نشد. اما اخيراً در طي سالهاي 2004-2005 ويروس آنفلوانزاي پرندگان نوع H5N1 تابحال بيش از 100 انسان را بيمار نموده كه منجر به مرگ نيمي از آنها شد . آنچه كه در جريان طغيان با آنفلوانزاي H5N1 در انسانها جلب نظر مي كند اين است كه اولاً بنظر مي رسد اين ويروس بيشتر باعث بيماري در كودكان و نوجوانان مي شود و ثانياً ميزان مرگ و مير در اثر ابتلا به آن بالاست. در حالي كه هم اكنون ويروس شديداً بيماريزا (Highly pathogen) آنفلوانزاي پرندگان H5N1 در ميان پرندگان آسيايي آندميك مي باشد، موارد اسپوراديك انتقال اين ويروس به انسان ها كم كم در حال افزايش است و اين مؤيد اين نكته است كه ممكن است ويروس با ايجاد موتاسيون و يا با امتزاج با عناصر ژنتيكي ويروس آنفلوانزاي انساني يك ويروس جديد و بديع ايجاد نمايد كه مي تواند بالقوه باعث انتقال انسان به انسان هم باشد. روي همين اصل سازمان بهداشت جهاني افزايش ابتلاي انسان به ويروس H5N1 را يك بحران بهداشت عمومي تلقي نموده و پيش بيني كرده است كه پاندمي بعدي آنفلوانزا بزودي رخ خواهد داد.
Back ground
ويروس آنفلوانزا در دسته RNA ويروس ها مي باشد و براساس پروتئين مركزي ويروس (core protein) به ساب تايپ C ,B ,Aتقسيم ميشود. همه اين ساب تايپ ها داراي پوشش گليكوپروتئيني مي باشند و دو آنتي ژن هماگلوتينين (H) و نورآمينيداز (N) در داخل اين پوشش گليكوپروتئين جاي دارد كه معمولاً اين دو آنتي ژن باعث مي شوند كه بدن انسان ها و حيوانات برعليه ويروس آنفلوانزا آنتي بادي بسازند. جهت نامگذاري ويروس آنفلوانزا از نوع ميزبان درگير و سال و منطقه جغرافيايي كه اولين بار ويروس جدا شده است و شماره سريال آنتي ژن هاي هماگلوتينين و نورآمينيداز استفاده مي كنند. (مثل ويروس آنفلوانزاي پرندگان H5N1 هنگ كنگي 1997، ويروس آنفلوانزاي انساني H5N1 تگزاس 1977) 
در آنفلوانزاي نوع C , B آنتي ژن هاي N , H در تقسيم بندي زير گروهي جايگاهي ندارند زيرا انواع فرعي آنتي ژن هاي آنفلوانزاي نوع B كمتر از آنفلوانزاي نوع A است و ممكن است در آنفلوانزاي نوع C ايجاد نشوند. ويروس آنفلوانزاي نوع B هر دو تا چهار سال باعث ايجاد يك همه گيري محدود مي شود. ولي ويروس آنفلوانزاي A همه ساله باعث ايجاد اپيدمي با شدت هاي مختلف مي شود و در نهايت مي تواند باعث پاندمي شود و آنچه كه باعث پاندمي مي شود بيشتر در رابطه با آنفلوانزاي نوع A مي باشد. در اين بحث نيز ازاين به بعد هرچه بحث مي شود درباره آنفلوانزاي نوع A خواهد بود. آنفلوانزاي نوع A معمولاً در سطح خود مي تواند 16 نوع هماگلوتينين (H1-H2-H3-…-H16) و 9 نوع نورآمينيداز (N1-N2-…-N9) داشته باشد. هماگلوتينين آنفلوانزاهاي انساني بيشتر از نوع H3 , H2 , H1 مي باشند درحاليكه در آنفلوانزاي پرندگان تمام 16نوع هماگلوتينين باعث بيماري ميشود. آنفلوانزاي پرندگان معمولا به دو دسته با بيماريزايي شديد و با بيماريزايي خفيف تقسيم ميشوند.
ژنوم هاي ويروس آنفلوانزا به اين دليل كه قطعه قطعه بوده و احتمال انحرافات ژنتيكي و نوتركيبي (Re assortment) در جريان تكثير ويروس بسيار بالاست احتمال اين نوتركيبي معمولاً در عفونت با آنفلوانزاي A بسيار شايع است. بطوريكه با تغييرات آنتي ژني متعددي كه در سطح ويروس آنفلوانزا رخ مي دهد، در مقاطع مختلف زماني ويروس هاي جديدي ايجاد مي شوند كه افراد مختلف جامعه نسبت به آن ايمن نيستند و زمينه براي وقوع يك همه گيري يا پاندمي ايجاد مي شود.
لازم به ذكر است كه اين تغييرات آنتي ژني تنها در پروتئين هاي H , N ويروس آنفلوانزا رخ مي دهد . تغييرات هماگلوتنين (H) به مراتب شايع تر است. به تغييرات جزئي و نسبتاً كوچكي كه همه ساله و يا هر چند سال يكبار در ويروس آنفلوانزاي نوع A رخ مي دهد دريفت آنتي ژني (Antigen Drift) گفته مي شود. بطور كلي پذيرفته شده است كه دريفت آنتي ژني در اثر موتاسيون هاي نقطه اي است كه در سگمان های RNA كد شده كه مي خواهند هماگلوتينين و نورآمينداز را بسازند رخ مي دهد و منجر به تغيير در يك يا چند اسيدآمينه در ساختمان پروتئيني مي شوند و لذا باعث تغييرات مختصري درخاصيت آنتي ژني ويروس مي شود.
اما اگر تغييرات ايجاد شده بسيار شديد باشد بنام شيفت آنتي ژني خوانده مي شود معمولاً با ايجاد شيفت آنتي ژني هيچ مصونيتي عليه ويروس جديد در بين افراد جامعه وجود ندارد بطور كلي در جريان شيفت هاي آنتي ژني هماگلوتينين يا نورآمينيداز و يا هر دو تغيير مي يابد و د رمقايسه با ويروس قبلي يك ويروس جديد پديد آمده و بدليل عدم مصونيت كافي بر عليه سوش جديد، بيماري به سرعت در جوامع انساني گسترش يافته و باعث يك پاندمي مي شود براي مثال در سال 1957 در جريان شيفت آنتي ژني كه ويروس آنفلوانزاي انساني H1N1 رخ داد ويروس H2N2 ايجاد شد و باعث پاندمي در آن سال و مرگ 70 هزار انسان شد. ويژگي ديگر ويروس آنفلوانزا آن است كه ويروس نوع A موجود در بين گونه هاي مختلف حيوانات و انسان قادر به تبادل ژني و ممزوج شدن و نوتركيبي جديد ژنتيكي با يكديگر مي باشند كه نهايتاً منجر به شيفت آنتي ژني و توليد يك ساب تايپ كاملاً متفاوت با هر دو ويروس اوليه مي شود و ويروس جديد مي تواند پاندمي جديدي را ايجاد نمايد. بنظر مي رسد در طي قرن گذشته كه سه بار آنفلوانزا در دنيا پاندمي شده است هميشه منشأ انفلوانزاي گسترش يافته در جهان آنفلوانزاي نوع پرندگان بوده است كه با مكانيسم فوق و نوتركيبي ويروس آنفلوانزاي انسان و پرنده اي تبديل به يك ويروس جديد و بديع شده است. (مثل آنفلوانزاي H2N2 در سال 1957 و ويروس H3N2 در سال 1968)
به نظر مي رسد كه تماس نزديك انسان ها و پرندگان زمينه اصلي ايجاد اين شيفت آنتي ژني باشد. البته نقش خوك ها نيز در اين بين بسيار حائز اهميت است چرا كه سلول هاي پوششي موجود در تراشه خوك هم براي آنفلوانزاي انساني و هم براي آنفلوانزاي پرندگان رسپتور دارد و ورود هر دو ويروس آنفلوانزاي پرندگان و انسان در داخل يك سلول منجربه نوتركيبي ژنتيكي و ممزوج شدن ژنوم اين نوع ويروس آنفلوانزا شده و به عنوان يك ظرف مخلوط كن(Mixing vessle) يك ويروس جديد ايجاد نموده و در نهايت باعث ظهور يك ساب تايپ جديد مي شود. بطوري كه اپيدمي هاي وسيع آنفلوانزاي پرندگان كه طي سال هاي 2004 و 2005 در آسياي جنوب شرقي رخ داد و در حال حاضر به كشورهاي قزاقستان، مغولستان، روسيه، روماني،تركيه،انگليس وكرواسي نيز گسترش يافته است و تا بحال منجر به مرگ ميليون ها قطعه پرنده مبتلا به ويروس شديداً بيماريزا (Highly pathogen) H5N1 آنفلوانزاي پرندگان شده است و در موارد اسپوراديكي بيش از 100 مورد انسان به ويروس شديداً بيماريزاي H5N1 مبتلا شده اند كه نيمي از آنها در اثر ابتلا به اين بيماري فوت نموده اند لذا اين خطر وجود دارد كه اين ويروس بتواند باعث پاندمي قريب الوقوع بعدي آنفلوانزا در جهان شود.
اپيدميولوژي
آنفلوانزاي پرندگان H5N1 اولين مورد ابتلاي انسان ها به آنفلوانزاي پرندگان H5N1 در سال 1997 در هنگ كنگ رخ داد بطوريكه در جريان همهگيري آنفلوانزاي پرندگان شديداً بيماريزاي H5N1 در ميان ميليون ها پرنده حدود 18 انسان مبتلا به يك بيماري با علائم تنفسي شدند و حدود 61 درصد مبتلا به پنوموني شده، 51 درصد بقدري بيحال شدند كه منجر به بستري آنها در ICU شد و در نهايت 33 درصد آنها در اثر ابتلا جان خود را از دست دادند. منشاً ابتلا در تمام اين انسان ها ويروس آنفلوانزاي پرندگان بود و بنظر مي رسد كه ويروس پرندگان بدون آداپتاسيون خاصي باعث ابتلا انسان شده بود. بررسيهاي سرولوژيك حكايت از اين داشت كه انتقال از انسان به انسان رخ نداده بود و 10 درصد كارگران مرغداريها آنتي بادي بر عليه ويروس را در سرم خود نشان مي دادند. بهرحال اين اپيدمي با معدوم نمودن تمام مرغ هاي مبتلا و در معرض تماس يعني حدود 5/1 ميليون قطعه مرغ كنترل شد.
تا اينكه در سال 2003 در يك خانواده چيني كه از هنگ كنگ به چين باز مي گشتند دو نفر از اعضاء خانواده به ويروس آنفلوانزاي پرندگان H5N1 مبتلا شده و كودك خانوده در اثر ابتلا به بيماري جان خود را از دست داد و بالاخره در اواخر سال 2003 و در طي سال 2004 و 2005 همه گيري آنفلوانزاي پرندگان شديداًبيماريزاي H5N1 مجدداً در ماكيان كشورهاي ويتنام، كامبوج، چين، اندونزي، لائوس، مالزي و تايلند رخ داده و بسرعت به سمت مغولستان، قزاقستان، روسيه،تركيه، روماني،انگليس و كرواسي پيشرفت نمود و در جريان اپيدمي ميان پرندگان 118 مورد انسان به آن مبتلا شدند كه 61 نفر آنها در اثر ابتلا به اين بيماري جان خود را از دست دادند. از زمان پيدايش آنفلوانزاي پرندگان شديداً بيماريزاي نوع H5N1 در سال 1997 تا سال 2005 تغييرات بارز آنتي ژنتيك در ژنوم ويروس رخ داده است بطوريكه ويروس بسيار كشنده تر شده، ميزان بقاي آن در محيط افزايش يافته و طيف گسترده تري از ميزبان ها مثل پستانداران را كه قبلاًبه آن مقاوم بوده اند را درگير نموده لذا بيم آن مي رود كه اين ويروس با ايجاد تغييرات بيشتر به سمتي پيش رود كه براحتي از انسان به انسان قابل انتقال باشد و در صورت تحقق چنين امري كه بسيار محتمل مي باشد، آغاز پاندمي جديد آنفلوانزا در بين انسان ها خواهد بود.
نكته قابل ذكر ديگر در رابطه با ويروس آنفلوانزاي پرندگان شديداً بيماريزاي H5N1 اين است كه در طي سال هاي 2003 و 2004 اين ويروس نه تنها باعث بيماري انسان ها بلكه باعث بيماري گربه و گربه سانان هم شده است، اين حيوانات معمولاً بدنبال خوردن گوشت آلوده پرندگان مبتلا به ويروس آنفلوانزاي پرندگان بيمار شده بودند. تابحال هيچ گزارشي دال بر اينكه گربه سانان نقشي در انتقال اين ويروس به انسان داشته باشند منتشر نشده است.
آنفلوانزاي پرندگان H9N2
در سال 1999 و مجدداً در سال 2003 آنفلوانزاي پرندگان H9N2 نيز در بين انسان ها باعث بيماري تنفسي شده ولي بيماري انسان ها ناشي از آنفلوانزاي پرندگان H9N2 بيماري، شديداً بيماريزا (Highly pathogen) نبود و فقط يك بيماري ضعيف و Self limited بود بيماري آنفلوانزاي پرندگان H9N2 در حال حاضر در پرندگان آسيايي آندميك مي باشد.
آنفلوانزاي پرندگان H7
آنفلوانزاي پرندگان H7 تابحال چندين بار باعث بيماري انسان ها شده است يك بار در سال 2003 در هلند در جريان همه گيري آنفلوانزاي H7N7 در بين ماكيان آن منطقه تعداد زيادي از كارگران مرغداري و مأمورين بهداشتي كه جهت كنترل اپيدمي مرغ ها را مي سوزانند نيز مبتلا شدند كه حداقل در 83 نفر آنها يافته هاي سرولوژيك حكايت از وقوع قطعي بيماري داشت و در 5 مورد نيز بيماري شبه آنفلوانزا ايجاد شده بود و يك دامپزشك كه از مزرعه آلوده به ويروس H7N7 بازديد كرده بود، فوت كرد.
يكبار هم در كانادا در جريان همه گيري ماكيان با گونه آنفلوانزاي H7N3 تعدادي از انسانها دچار كونژيكتيويت با اين ويروس شدند. (البته آنفلوانزاي H7 گاهي اوقات به صورت Highly pathogen باشند و گاهي اوقات low pathogenتظاهر مينمايد)
راه هاي انتقال آنفلوانزاي پرندگان
آنفلوانزاي پرندگان H5N1 از طرق مختلفي همچون پرنده به پرنده، پرنده به انسان، محيط به انسان و شايد از انسان به انسان مي تواند انتقال يابد.
انتقال از پرنده به پرنده
پرندگان آبزي بخصوص اردك هاي وحشي وقتي به آنفلوانزاي پرندگان آلوده شوند، علائم بيماري در آنها ظاهر نميشود و اين پرندگان فقط ناقل سالم مي باشند و بطور كلي اردك هاي وحشي مخازن طبيعي اين ويروس در طبيعت ميباشند و بدون اينكه به بيماري شديدي مبتلا شوند قادرند ويروس را در محيط اطراف خود منتشر كنند ولي مرغ و خروس ها شديداً مستعد ابتلا به بيماري آنفلوانزاي پرندگان هستند. از آنجا كه ويروس در ترشحات بدن خصوصاً بزاق، ترشحات بيني و مدفوع پرندگان به مقادير فراوان موجود است، بيماري براحتي در جريان تماس مستقيم پرندگان وحشي با پرندگان اهلي و از طريق آب آشاميدني مشترك باعث آلودگي پرندگاني مثل مرغ و خروس مي شود. با آلوده شدن مرغ و خروس ها بيماري به آساني از يك مرغداري به مرغداري ديگر انتقال مي يابد زيرا تعداد زيادي ويروس در فضله پرندگان وجود دارد و باعث آلودگي گرد و غبار و خاك مي گردد و ضمناً ويروس از طريق هوا به آساني از پرنده اي به پرنده ديگر منتقل مي شود . لوازم و اشياء آلوده، غذاها، قفسه ها، لباس ها و بويژه كفش هاي كارگران مرغداري، قفسها و كاميون هاي مخصوص حمل پرندگان نيز موجب انتقال ويروس از محلي به محل ديگر مي شوند. ويروس همچنين از طريق پاها و بدن حيواناتي نظير جوندگان كه نقش ناقل مكانيكي را ايفا مي نمايند نيز ممكن است منتقل گردند.
ويروس ممكن است از طريق فضولات پرندگان وحشي آلوده به ماكيان اهلي انتقال يابد. خطر انتقال ويروس زماني افزايش مي يابد كه ماكيان اهلي خارج از قفس و آزاد بوده و يا از منابع آب آلوده به فضولات پرندگان وحشي ناقل، استفاده نمايند. بازارهاي عرضه مرغ هاي زنده (wet market) نيز در صورتيكه وضعيت بهداشتي مناسبي نداشته باشند يكي ديگر از منابع انتشار ويروس خواهند بود. ويروس عامل آنفلونزاي پرندگان ممكن است از طريق تجارت بين المللي پرندگان زنده از كشوري به كشور ديگر انتقال يابد. نكته مهم و قابل ذكر ديگر اين است كه معمولاً پرندگان وحشي آبزي و مهاجر معمولاً ناقل ويروس با قدرت بيماريزايي پائين هستند ولي وقتي ويروس پرندگان وحشي به پرندگان اهلي انتقال مي يابد در جريان انتقال بتدريج (ظرف مدت چند ماه) به فرم شديداً بيماريزا موتاسيون مي يابد. هرچند كه در حال حاضر شواهدي بدست آمده است كه برخي از پرندگان مهاجر مستقيماً ويروس H5N1 را به همان صورت شديداً بيماريزا حمل نموده و منتشر مي نمايند.
همچنين پرندگان مهاجر و از جمله انواع آبزي، دريايي و ساحلي قادر به حمل ويروس تا فواصل خيلي طولاني و انتقال به مناطق جديد مي باشند. با توجه به اينكه موارد اپيدمي در پرندگان كشور روسيه و تركيه ديده شده است و با عنايت به اينكه پرندگان وحشي با شروع فصل سرما از سيبري و حاشيه درياي خزر به تالاب هاي انزلي و شمال كشور و يا سواحل جنوبي كشور ايران مهاجرت مي نمايند و باز با عنايت به اينكه در شمال كشور تقريباً تمام روستائيان پرندگان اهلي از جمله مرغ و خروس و اردك و بوقلمون نگهداري ميكنند كه آزادانه در محيط دانه بر مي چينند و ممكن است با پرندگان وحشي مهاجر ناقل بيماري تماس داشته باشند، خطر شيوع آنفلوانزاي مرغي در بين ماكيان ايراني بسيار محتمل و قريب الوقوع مي باشد.
انتقال از حيوان به انسان
در جريان اپيدمي سال 1997 مشخص شد كساني كه با پرندگان تماس نزديك داشته اند به بيماري مبتلا شده اند و اغلب موارد انتقال از پرندگان به انسان در جريان Close contact با پرنده بوده است. اين تماس نزديك معمولاً شامل نگهداري و بازي با پرندگان، سربريدن پرنده، كندن پر، از بين بردن بقاياي اجساد پرندگان، تميز و ضدعفوني كردن محيط زندگي پرندگان،كار در مرغداري و يا فروش پرنده در بازارهاي فروش زنده پرندگان مي باشد. راه اصلي انتقال در جريان اين تماس ها اين است كه ويروس به حالت آئروسل در آمده و در سطوح مخاطي باز مثل چشم، بيني و دهان تثبيت شده و وارد دستگاه تنفسي تحتاني بيمار مي شود. البته ذكر اين نكته مهم است كه انتقال از پرنده به انسان از طريق فوق خيلي هم شايع و آسان نيست، اگرچه اخيراً بيش از 100 مورد ابتلاي انساني گزارش شده است ولي بايد توجه داشت كه در مقايسه با تعداد بسيار زياد پرندگان و مواجهه هاي طولاني و متعدد انها با انسان ها، ابتلاي اين تعداد مورد انساني بسيار ناچيز است. بالاخره نكته بسيار مهم ديگر آنكه تابحال هيچ مدركي دال بر اينكه خوردن گوشت و تخم مرغ پرندگان مبتلا خصوصاً گوشت و تخم مرغ كاملاً پخته شده پرندگان باعث انتقال بيماري شده باشد بدست نيامده و بنظر مي رسد تنها راه مهم انتقال بيماري آنفلوانزاي پرندگان از ماكيان به انسان همان تماس نزديك و طولاني مدت پرندگان با انسانها مي باشد.
انتقال از انسان به انسان
شواهدي دال بر انتقال ويروس آنفلوانزاي پرندگان H5N1 از انسان به انسان وجود دارد براي مثال در تايلند سه نفر عضو يك خانواده كه با يكديگر تماس نزديك داشتند مبتلا به بيماري شدند. مورد اوليه يك دختر 11 ساله بود كه تماس طولاني با پرندگان و مرغداري داشت و زماني كه مبتلا به بيماري شده بود مادر وي از او پرستاري و مراقبت نموده بود. سپس مادر وي مبتلا به بيماري شده بود كه هم مادر و هم كودك در اثر ابتلا جان خود را از دست دادند.
خاله دخترك كه تماس نزديك با دختر داشت نيز مبتلا به يك بيماري تنفسي شد كه متعاقب درمان با داروي oseltamivir بهبودي يافت. ويروس H5N1 هم در مادر و هم در خاله يافت شده بود ولي متأسفانه بدليل آنكه از دختر هيچ نمونه اي گرفته نشده بود موفق به جدا نمودن ويروس از دختر نشدند ولي علائم باليني دخترك دقيقاً دلالت بر بيماري آنفلونزا داشت.
در يك مورد ديگر در هلند در جريان اپيدمي آنفلوانزاي پرندگان H7N7 نيز سه نفر از اعضاء يك خانوده كه تماس نزديك با يكديگر داشتند مبتلا به بيماري شدند. به علاوه يك دامپزشك سالم كه با ويروس تماس يافته بود دچار يك بيماري كشنده تنفسي شد. در جريان بررسي و آزمايش از ويروس جدا شده از اين دامپزشك متوجه شدند كه موتاسيونهاي ايجاد شده باعث شده بود تا ويروس باعث شود يك بيماري خفيف كونژيكتيويتي منجر به يك بيماري تنفسي كشنده شود و بالاخره اخيراً در شمال ويتنام با انجام آزمايش RT-PCR مشخص شد ويروس از يك فرد مبتلا به بيماري خفيف به ساير افراد خانواده منتقل شده است. بهرحال آنچه مسلم است اين است كه در صورتي انتقال از انسان به انسان رخ خواهد داد كه تماس طولاني مدت و نزديك با يك فرد مبتلا وجود داشته باشد و تماس هاي معمولي اجتماعي باعث انتقال بيماري نمي شود. احتمال انتقال عفونت بصورت نوزوكوميال نيز وجود دارد ولي ميزان آن بسيار پائين مي باشد.
حتي زمانيكه شيوه هاي استاندارد و احتياطات همه جانبه لازم در جهت پيشگيري از ابتلا به بيماري رعايت نمي شود باز هم شانس ابتلا به عفونت بيمارستاني بسيار كم و محدود مي باشد.
انتقال از محيط به انسان
با توجه به بقاي طولاني مدت آنفلوانزاي پرندگان در محيط، امكان انتقال از محيط به انسان در جريان خوردن آب آلوده يا خود تلقيحي داخل مخاط چشم يا داخل بيني با دست آلوده خود فرد مي توانند باعث انتقال ويروس H5N1 شوند. شايان ذكر است كه مدت زمانيكه ويروس در محيط زنده مي ماند بسته به درجه حرارت و رطوبت محيط متفاوت است ولي بطور كلي ويروس در شرايط مرطوب و خنك قادر است تا چندين هفته در محيط زنده بماند.
پاتوژنز و علايم
هر دو گونه آنفلوانزاي پرندگان H7N5 توانايي آن را دارند كه Highly pathogen باشند، اينكه ويرولانس ويروس آنفلوانزاي پرندگان به چه عواملي وابسته است دقيقاً مشخص نيست ولي بنظر مي رسد مهمترين عامل تعيين كننده ويرولانس ويروس تغيير سكانس آمينواسيدي در محل تقسيم هماگلوتينين مي باشد. اين تغيير باعث مي شود كه پاسخ بدن ميزبان به ويروس تفاوت قابل ملاحظه داشته باشد و در واقع شديد تر بودن ويرولانس يك ويروس وابستگي زيادي به اين دارد كه آن ويروس بتواند پاسخ التهابي بيشتري از بدن ميزبان را برانگيزد.
يافته هاي پاتولوژيك بعد از مرگ بيماران حاكي از تغييرات هيستوپاتولوژيك شديد در بافت ريه و تخريب گسترده و منتشر آلوئول ها مي باشد. اين يافته ها شامل پرشدن فضاهاي آلوئولي با اگزوداي فيبرينوئيد و گلبولهاي قرمز به همراه تشكيل عشاء هيالن، احتقان عروقي، انفيلتراسيون لنفوسيتي در فضاي انيترستيشيال و پروليفراسيون واكنشي فيبروبلاست ها مي باشد.
يافتههاي پاتولوژيك در زمانيكه از ريه بيماران بيوپسي تهيه نموده اند نشان دهنده هيستيوسيتوز واكنشي به همراه هموفاگوسيتوزيس است.
در ضمن در اتوپسي اين بيماران در طحال اين بيماران كاهش واضح تعداد لنفوسيت به همراه وجود لنفوسيت هاي آتيپيك مشاهده شده و در كبد بيماران نكروز سنتري لوبولار مشهود مي باشد.
علائم باليني
بيشتر علائم باليني توصيف شده از بيماراني بوده است كه در بيمارستان بستري شده اند. بنابراين بيماراني كه علائم باليني واضحي نداشته و بستري نشده اند و بيماراني كه علائم باليني غيرمعمولي داشته اند مثل آنسفالوپاتي و گاستروآنتريت هنوز بخوبي توصيف نشده اند.
ولي بهرحال قدر مسلم آن است كه معمولاً بيماري در كودكان، نوجوانان و بالغين جوان كه قبلاً هيچ بيماري زمينه اي نداشته اند بيشتر ديده مي شود و اكثر مبتلايان از اين گروه سني مي باشند.
دوره كمون
به نظر مي رسد دوره كمون آنفلوانزاي پرندگان H5N1 طولاني تر از دوره كمون ساير ويروس هاي آنفلوانزاي انساني باشد بطوريكه در بيشتر مبتلايان دوره كمون 2 تا 4 روز بوده ولي ممكن است تا 8 روز بعد از مواجهه هم متغيرباشد.
معمولاً در خانواده هايي كه بصورت خوشه اي دچار بيماري شده اند فاصله بين بيمار شدن يك فرد خانواده تا بيمار شدن فرد ديگر حدود 2 تا 5 روز طول كشيده هر چند كه اين فاصله تا 8 الي 17 روز هم گزارش شده است.
علائم اوليه
در بيشتر بيماران علائم اوليه شروع بيماري تب بالا (بالاتر از 38 درجه سانتيگراد) و بيماري شبيه آنفلوانزا به همراه علائم ناشي از درگيري راه هاي تحتاني دستگاه تنفس مي باشد يعني در اكثر بيماران تب، سردرد، ميالژي، سرفه و خلط از علائم اوليه بيماري است درصورتيكه علائم ناشي از درگيري راه هاي فوقاني دستگاه تنفس مثل آبريزش بيني و گلودرد در درصد كمي از موارد گزارش شده است.
در بيماران مبتلا به آنفولانزا H7 يك علامت بارز كونژيكتيويت مي باشد در اپيدمي سال 2003 هلند نيز 90 درصد افراد مبتلا دچار كونژيكتيويت شده بودند.
ساير علائم اوليه مهمي كه در بيماران ديده مي شود اسهال، تهوع و استفراغ، دردشكم، درد پلورتيك و خونريزي از بيني و لثه مي باشد كه در درصد كمي از بيماران مشاهده مي شود. اسهال ابكي يا خوني نسبت به انفلوانزاي انساني در اين بيماري شايع تر است و حتي گاهي ممكن است قبل از علائم تنفسي ديده شود. در يك گزارش اشاره به بيماري شده بود كه دچار انسفالوپاتي و اسهال شده و هيچ گونه درگيري دستگاه تنفسي نداشت.
سير باليني
همانطور كه قبلاً ذكر شد علائم ناشي از درگيري دستگاه تنفسي تحتاني از اولين علائم شروع بيماري است. در يك گزارش اشاره شده بود كه معمولاً 5 روز بعد از شروع علائم باليني، بيماران دچار ديسپنه مي شوند (با طيف 1 تا 16 روز). ديسترس تنفسي، تاكي پنه و رال دمي نيز بطور شايعي ديده مي شود. وجود خلط و يا خلط خوني در بيماران مختلف خيلي متفاوت مي باشد. تقريباً تمامي بيماران پنوموني داشته و تغييرات راديوگرافيك در عكس قفسه صدري دارند. (اين تغييرات معمولاً عبارتند از درگيري منتشر، انفيلتراسيون چند كانوني patchy ، انفيلتراسيون انترسيسيال و يا consolidation هاي لوبر، سگمنتال به همراه Air-bronchogram ) علائم راديولوژيك معمولاً بطور متوسط 7 روز بعد از شروع تب و علائم باليني ايجاد مي شود. (حدود 3 تا 17 روز)
ايجاد پلورال افيوژن معمولاً شايع نيست. در ضمن احتمال اينكه در زمينه بيماري ويروسي بيماري باكتريائي نيز اضافه شود وجود دارد.
معمولاً وقتي بيماري به سمت نارسايي تنفسي پيشرفت مي كند درگيري راديولوژيك بصورت منتشر، دوطرفه با نماي انفيلتراسيون ground-glass ايجاد مي شود و از نظر باليني دچار علائم سندرم زجر تنفسي حاد (ARDS) مي شود.
در مطالعه اي كه در تايلند انجام شده بود زمان شروع بيماري تا ايجاد ARDS بطور متوسط 6 روز بود (4 تا 13 روز) معمولاً وقتي بيمار دچار نارسايي چند ارگان مي شود نارسايي كليه و نارسايي قلبي (شامل ديلاتاسيون قلبي و تاكي آريتمي سوپراونتريكولار) بطور شايع ديده مي شود. ساير عوارضي كه ممكن است ايجاد شود پنوموني بيمارستاني ناشي از ونتيلاتور، خونريزي ريوي، پنوموتوراكس و پان سيتوپني، سندرم راي و سندرم sepsis بدون باكتريمي مشخص مي باشند.
مورتاليتي
معمولاً در بيماراني كه در بيمارستان بستري مي شوند احتمال مرگ و مير خيلي بالاست. ولي بطور كلي مرگ و مير ناشي از بيماري در مجموع كمتر از ميزان مرگ و مير بيماران بستري مي باشد.
برخلاف سال 1997 كه مرگ و مير غالباً در بيماران بالاتر از 13 سال بود در اپيدمي ايجاد شده اخير مرگ و مير ناشي از ابتلا به بيماري اكثراً در شيرخواران و كودكان كم سن و سال ايجاد شده بود. بطور مثال در تايلند ميزان مرگ و مير در افراد كمتر از 15 سال 89 درصد بود. زمان مرگ معمولاً بطور متوسط 9 تا 10 روز بعد از شروع علائم بيماري (طيف 6 تا 30 روز) بوده و علت مرگ در اكثر قريب به اتفاق بيماران نارسايي پيشرفته تنفسي بود.
يافته هاي آزمايشگاهي
شايعترين يافته هاي آزمايشگاهي بيماران شامل لكوپني، لنفوپني، ترومبوسيتوپني خفيف تا متوسط، افزايش خفيف تا متوسط آنزيم هاي كبدي، هيپرگليسمي شديد (شايد بدليل استفاده از كورتيكوستروئيد) و افزايش كراتي نين سرم ميباشد.
در تايلند احتمال مرگ رابطه مستقيمي با لكوپني، لنفوپني، ترومبوسيتوپني در زمان بستري داشت و هرچه تعداد لوكوسيت و پلاكت و لنفوسيت در زمان بستري كمتر بود احتمال مرگ و مير بيمار بيشتر بود.
تشخيص ويرولوژيك
معمولاً تشخيص بيماري آنفلوانزاي H5N1 براساس جدا نمودن ويروس يا تشخيص RNA اختصاصي H5 و يا هر دو روش با هم مي باشد.
برخلاف آنفلوانزاي A انساني، در آنفلوانزاي A پرندگان نوع H5N1 احتمال تشخيص بيماري بالاتر است و تعداد ويروس به جاي آنكه در نمونه هاي بيني زياد باشد در ترشحات حلقي بسيار زياد است و در نتيجه احتمال بدست آوردن ويروس از ترشحات حلقي بيشتر از بيني است. بطوريكه در مطالعه اي كه در ويتنام انجام شده بود تعداد ويروس بدست آمده از ترشحات حلقي در بيماران مبتلا به آنفلوانزاي A H5N1 ده برابر بيشتر از بيماران مبتلا به آنفلوانزاي A H3N2 و H1N1 بود. معمولاً تست هاي رايج تشخيص سريع با آنتي ژن ،حساسيت لازم براي تشخيص آنفلوانزاي H5N1 را ندارند و تست هاي RT-PCR حساس تر مي باشند.
پس در بيماران مشكوك به آنفلوانزاي H5N1 بايد از ترشحات حلقي بيماران نمونه تهيه شده و جهت كشف ويروس و PCR ارسال شود. تست بررسي آنتي ژن به روش ايمونوفلورسنت كه با استفاده از آنتي بادي هاي مونوكلونال مي باشد نيز تيتر مي تواند كمك كننده باشد.
منابع: پايگاه اينترنتي WHO و وزارت بهداشت، درمان و علوم پزشكي جمهوري اسلامي ايران